古人有诗云：鹿马何难辨是非，宁劳卜筮问安危。权臣为乱多如此，亡国时君不自知。赵高为什么要指鹿为马？从沙丘之谋，胡亥上位后，赵高就绝不仅仅只想做个人臣，而是有更大篡权的政治野心。但时机不成熟，必须借用秦二世的手没干掉所有政敌，特别是李斯一党之后，稳固自己的权利，才能最后夺权。
话从秦二世执政第二年说起，赵高凭借皇帝恩宠开始专权横行，《资治通鉴》讲赵高心胸狭隘，因私报复了很多人，但是他也有担心，怕这些大臣回头报复他，说明赵高此时虽有权力但也不是十分稳固。于是，有一天他找到秦二世，说了这样一番话“天子之所以贵者，但以闻声，群臣莫得见其面故也。”赵高说，天子之所以尊贵，是因为群臣只能听见他声音，而不能见到他面的缘故。而且陛下年纪还很轻，未必能够通晓所有事情，现在每天坐在朝堂之上，一旦出现赏罚不当的情况，就把自己短处暴露在群臣面前，很不利于向天下彰显您英明神武的形象。赵高这属于欺小，秦二世20岁即位，此时是21岁，赵高抓住了秦二世年小怕出错的特点，干脆让他深藏宫中，享受人生，不让他接触世界，更深层次是不让他得到历练，这样权力就牢牢掌握在自己手中。赵高说：“陛下不如深拱禁中，与臣及侍中习法者待事，事来有以揆之。如此，则大臣不敢奏疑事，天下称圣主矣。”昏庸的二世采用了赵高的计策，不再坐朝接见大臣，经常居住在深宫之中，由赵高和近侍们处理政事，事情决策皆取决于赵高。
李斯死后，赵高便开始篡权，变得更加猖獗，最终演变成指鹿为马。在一次朝会上，赵高弄来一只鹿作为礼物献给胡亥，对胡亥说这是一匹好马。胡亥听了不禁笑出了声：丞相你开什么玩笑，这明明是只鹿，你怎么说是马呢？赵高仍然坚持说是马，胡亥便问在场的大臣们。大臣们因为害怕赵高的权势，很多人便随声附和着说是马，这就是马。也有人说是鹿，有的装聋作哑。事后，赵高以此为据，把说鹿的人一律找借口杀死，说马的人当成自己的嫡系。
秦二世一直深于宫中，不了解外面的世界，此时农民起义已经兵临城下，函谷关以东已经全面失守，赵高一直隐瞒消息，他怕二世责怪，于是躲了起来。一天夜里，二世做了一个噩梦，梦见白虎咬死了他马车左边的骖马，怏怏不乐，他问占梦的。解梦说：“是泾水作怪。”二世就在望夷宫斋戒，要祭祀泾水，杀了四匹白马，投入水中，派使臣去责问赵高东方盗贼之事。
赵高一看害怕，和他的女婿、咸阳令阎乐、弟弟赵成，密谋说：“上不听谏。今事急，欲归祸于吾。吾欲易置上，更立子婴。子婴仁俭，百姓皆载其言。”篡位夺权是有瘾的，今天能扶持你，明天也可以废掉你再立他人，赵高就是如此。
赵高先派郎中令为内应，诈称有大贼，下令阎乐召官吏发兵追击。把阎乐的母亲劫持到赵高府中，下令阎乐率吏卒千余人至望夷宫殿门，绑了宫门守将，喝问：“有盗贼冲进望夷宫，为什么不阻止？”守将说：“各区守卫严谨，哪有什么贼？”阎乐下令将将他斩首，率众冲入宫去，一路射杀宦官和侍卫。宦官和侍卫们大惊，有的逃跑，有的反抗，反抗的都被杀死，死者数十人。
郎中令与阎乐一起进入，以箭射中二世帷幄。二世大怒，召左右，左右都惊慌失措，没有上去抵抗的。旁边只剩下一个宦者伺候，不敢离去。二世入内，问他：“你为什么不早告诉我？何至于此！”宦者比他说的还有道理：“臣不敢言，故得全。使臣早言，皆已诛，安得至今！”这就是领导不能及时正确听取意见导致的自身覆灭的下场。
之后，赵高立胡亥的侄子子婴为秦王。子婴不是糊涂之人，子婴与其子二人谋曰：“丞相高杀二世望夷宫，恐群臣诛之，乃佯以义立我。我闻赵高乃与楚约，灭秦宗室而分王关中。今使我斋、见庙，此欲因庙中杀我。我称病不行，丞相必自来，来则杀之。”翻译白话文，丞相赵高将二世杀死在望夷宫，怕群臣诛杀他，于是假装公义，立我为秦王。我听说赵高正与楚国密约，灭秦宗室而让他在关中称王。如今他令我在太庙斋戒，是想找机会在太庙杀我。我称病不去，丞相一定自己来催，来了就杀死他。结局就是：高使人请子婴数辈，子婴不行。高果自往，曰：“宗庙重事，王奈何不行？”子婴遂刺杀高于斋宫，三族高家以徇。赵高就这样一命呜呼！一代帝国，秦朝就这样咎由自取，走向灭亡！
在一次朝会上，赵高将一只鹿呈献给二世皇帝时，故意说是一匹马。二世皇帝胡亥说:“明明是鹿，怎么说是马呢？”赵高说:“明明是马，怎么说是鹿呢？陛下不相信的话，请问大家。”结果有的官员解答说是马，有的官员解答说是鹿。事后凡解答说是鹿的官员全部陷入证据确凿的谋反案件中而被杀。
赵高指鹿为马是为了验证朝中官员是否听他的话，是否拥护他，从而将不听他话、不拥护他的官员除掉，以达建立个人权威，进而把控朝庭之目的。
赵高是中国历史上第一位最有势力的宦官，也是一位精通法律条文的高手，连大秦帝国开国元勋李斯也被赵高用适当的法律条文处以腰斩。他没有政治理想，人品低下，为营建一人之下，万人之上的局势，用其特长铲除异己，结果导致秦王朝的加速灭亡。
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