1503年，达芬奇接到了一件画作的订单，佛罗伦萨的一位贵族吉奥孔达，委托达芬奇，为他的第三任妻子，画一张肖像画。经过几年的辛苦创作，直到1507年，这幅作品才大致完工。可奇怪的是，完成后的作品，一直保存在达芬奇身边，他并没有如约向吉奥孔达交付预订的作品。
达芬奇生命中的最后时光，这幅作品一直陪伴在他身边。甚至当他晚安年中风瘫痪之后，依然还会练习，用左手拿起画笔，修改作品。画家晚年同时创作的另一幅重要作品，就是达芬奇自己的自画像，那幅须髯茂密如森林，目光深邃悠远的自画像，是画家画得极为认真的一幅作品。
在他生命的最后时光，他一边画自画像，一边继续修改他倾注无限心血的蒙娜丽莎。这位天才的艺术家，在作品里，设置和隐藏了无数奇异的密码，使蒙娜丽莎的微笑，成为世界艺术史上，最美丽的微笑，最神秘的微笑。
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